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1.7.7- Diagnostic
Le diagnostic de l’intoxication au paracétamol repose avant tout sur les données anamnestiques (collectées par interrogation du patient et/ou proches), l’examen clinique et un dosage de la paracétamolémie. Complémentairement, des examens biologiques (dosage des transaminases) ne feront que confirmer l’intoxication (REICHL, 2004 ; LACROIX et al, 2007 ; PERLMUTER et al, 2008 ; CNERM, 2009). […]
1.7.6.4- Variabilité interindividuelle et interethnique
La variabilité interindividuelle et interethnique porte sur le pool hépatique en glutathion, l’activité du CYP-450 et les phénotypes de glucoro-conjugaison et suggère que certains sous groupes de la population seraient plus vulnérables au paracétamol (SERAIFI et al, 2007). Page suivante : 1.7.7- DiagnosticRetour au menu : Mesure de l’impact toxique du paracétamol à doses thérapeutiques […]
1.7.6.3- Inhibiteurs de la glucoronyltransférase
Les substances inhibitrices de la glucoronyltransférase rapportées dans la littérature (OSMANN et al, 2007) sont des médicaments tels que le triméthoprime-sulfaméthoxazole et la zidovudine. Page suivante : 1.7.6.4- Variabilité interindividuelle et interethniqueRetour au menu : Mesure de l’impact toxique du paracétamol à doses thérapeutiques chez 11 alcooliques adultes volontaires à travers le dosage des taux […]
1.7.6.2- Inducteurs du cytochrome P-450
Les mono-oxygénases à CYP-450 sont des enzymes inductibles. Plusieurs substances induisent leur synthèse. Il s’agit notamment d’éthanol et de certains médicaments (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, isoniazide, rifampicine,…etc.). Page suivante : 1.7.6.3- Inhibiteurs de la glucoronyltransféraseRetour au menu : Mesure de l’impact toxique du paracétamol à doses thérapeutiques chez 11 alcooliques adultes volontaires à travers le dosage […]
1.7.6.1- Déplétion des réserves en glutathion
La déplétion des réserves en glutathion est en général due au jeûne prolongé ou à la dénutrition. Elle a pour conséquence l’abaissement du seuil de toxicité. En effet, l’augmentation du taux de liaison du NAPQI aux protéines hépatiques est directement liée à un appauvrissement en glutathion (Figure 10). Page suivante : 1.7.6.2- Inducteurs du cytochrome […]
1.7.6- Facteurs de risque
Les facteurs de risque incriminés sont au nombre de quatre (CARLI et al, 2004 ; REICHL et al, 2004 ; OSMANN et al, 2007 ; SERAIFI et al, 2007 ; LEVY, 2009) : – la déplétion des réserves en glutathion ; – la consommation d’inducteurs des mono-oxygénases à CYP-450 ; – la prise d’inhibiteurs des […]
1.7.5- Symptomatologie
L’intoxication aiguë au paracétamol se manifeste par peu de signes cliniques durant les premières 24 heures suivant l’ingestion d’une forte dose de paracétamol. Selon REICHL et al (2004), CHAIB (2007) et LACROIX et al (2007), il s’agit de : – légers maux d’origine digestive : perte d’appétit, nausées, vomissements, douleurs dans la partie supérieure de […]
1.7.4-Formes cliniques
La toxicité du paracétamol s’exprime en général de manière aiguë, mais il arrive qu’elle s’exprime à long terme ou de manière chronique (KUPFERSCMIDT, 2004 ; SERAIFI, 2007). La toxicité aiguë du paracétamol résulte de l’absorption d’une forte quantité en une seule prise ou en plusieurs mais à intervalles entre les prises très rapprochés (PELLISSIER et […]
1.7.3-Mécanisme d’action toxique
Le « N-acétyl-p-benzoquinone-imine » (NAPQI) est un métabolite potentiellement toxique qui doit sa toxicité à sa capacité de se lier de façon covalente aux protéines hépatiques (LXR, ChREBP,…etc.) d’où résulte une lyse hépatocytaire (ASFAR, 2010). Il est le produit de la transformation du paracétamol par les mono-oxygénases à cytochrome P-450 au niveau du foie. A […]
1.7.2- Circonstances
L’intoxication au paracétamol est de plus en plus fréquente, et pour cause l’autoprescription (automédication). Dans ce contexte, elle est involontaire, la plus fréquente, et due en général à des accidents domestiques (enfants croyant aux bonbons) ou thérapeutiques (erreurs de posologie et/ou de prescription). Dans d’autres contextes, elle peut être volontaire et servir la poursuite d’un […]
1.7.1- Prévalence
L’incidence de l’intoxication au paracétamol au cours des vingt dernières années est de 2 à 7% du total des intoxications médicamenteuses en France au moment ou elle atteint un taux de 48% au Royaume Uni (BRES et al, 2009). En Algérie, le Centre Antipoison a enregistré, en 2008, six cas d’intoxication au paracétamol parmi les […]
1.7- Toxicologie du paracétamol
1.7.1- Prévalence 1.7.2- Circonstances 1.7.3- Mécanisme d’action toxique 1.7.4- Formes cliniques 1.7.5- Symptomatologie 1.7.6- Facteurs de risque 1.7.6.1- Déplétion des réserves en glutathion 1.7.6.2- Inducteurs du cytochrome P-450 1.7.6.3- Inhibiteurs de la glucoronyl transférases 1.7.6.4- Variabilités interindividuelles et interethniques 1.7.7- Diagnostic 1.7.8- Traitement 1.7.8.1- Traitement évacuateur 1.7.8.2- Traitement antidotique Page suivante : 1.7.1- PrévalenceRetour au […]
1.6- Contre-indications, effets indésirables et interactions médicamenteuses
Les contextes où la prescription du paracétamol est contre indiquée sont très rares. Il est cité dans la littérature les cas d’hypersensibilité au paracétamol et l’insuffisance hépatocellulaire sévère. Néanmoins selon ARDID (2009), certaines études, fortement controversées, suggèrent que le paracétamol potentialiserait l’effet anticoagulant de la warfarine et pourrait ainsi augmenter le risque d’hémorragie chez les […]
1.5- Indications thérapeutiques
Le paracétamol est le traitement symptomatique indiqué pour les affections douloureuses d’intensité légère, et/ou fébriles (PINAUD et al, 2004). Par ces deux actions pharmacologiques (antalgique et antipyrétique), le paracétamol intègre plusieurs traitements dans diverses disciplines médicales : pneumologie, rhumatologie, gastro-entérologie, chirurgie,…etc.. En effet, les cliniciens et thérapeutes préconisent le paracétamol dans des cas multiples et […]
1.4.4.2.2-Modes d’action et cibles moléculaires
L’action antalgique et antipyrétique du paracétamol résulte de son inhibition de l’activité de la cyclooxygénase-3 (en abrégé : cox-3) produite par le cortex cérébral et qui y est responsable de la synthèse de prostaglandines (Figure 7) notamment de PGE2, un médiateur central de la douleur et de la fièvre, et de la cyclooxygénase-2b (en abrégé […]
1.4.4.2.1- Doses actives
L’action du paracétamol est dose dépendante mais avec un effet thérapeutique plafond à 1g (STORA, 2005 ; GALLET et DE MOULLIAC, 2009). La dose efficace 50 (en abrégé : DE50) est de 45mg/kg/24h. Quant à la dose toxique 50 (en abrégé : DT50) elle est de 150mg/kg/24h soit au total une dose d’environ 10g pour […]
1.4.4.2- Caractéristiques pharmacodynamiques
1.4.4.2.1- Doses actives 1.4.4.2.2- Mode d’action et cibles moléculaires Page suivante : 1.4.4.2.1- Doses activesRetour au menu : Mesure de l’impact toxique du paracétamol à doses thérapeutiques chez 11 alcooliques adultes volontaires à travers le dosage des taux de quelques marqueurs moléculaires de lésions hépatiques, et évaluation du danger encouru par deux présumés intoxiqués par […]
1.4.4.1.4- Élimination
Comme le suggère sa demi-vie très courte (2 heures), le paracétamol est complètement éliminé dans les 24 heures qui suivent son ingestion. Il est éliminé exclusivement dans les urines sous forme « inchangé » et sous forme de métabolites (dérivés conjugués) en lesquels il est transformé. Son excrétion sous forme de dérivés conjugués (dérivé glucuronate, […]
1.4.4.1.3- Métabolisme
La demi-vie plasmatique du paracétamol est d’environ 2h (VIALA et BOTTA, 2005 ; BOUCHER et COHEN, 2007 ; GAUDY, 2009). Elle est très courte et témoigne ainsi d’une forte métabolisation dont ce médicament fait l’objet au niveau de l’organisme. Le métabolisme du paracétamol est essentiellement hépatique en raison de la situation « carrefour » du […]
1.4.4.1.2- Distribution
La distribution du paracétamol est rapide et uniforme : il diffuse dans tous les milieux liquidiens (sang, liquide céphalorachidien, salive, lait, liquide interstitiel) et tissus de l’organisme (SERRIE et THUREL, 2004). Sa liaison aux protéines plasmatiques est faible (15 à 20 %) (POUCHAIN et al, 1996) et son volume de distribution varie de 0,9 à […]
1.4.4.1.1- Absorption
Administré par voie orale, le paracétamol est rapidement et presque totalement absorbé au niveau du tractus gastro-intestinal par diffusion passive. L’absorption est beaucoup plus rapide dans l’intestin grêle que dans l’estomac (RAINSFORD, 2004). Quoiqu’elle soit un peu ralentie par l’alimentation, l’absorption permet l’obtention d’un pic plasmatique au bout de 30 à 60 minutes après ingestion […]
1.4.4.1- Caractéristiques pharmacocinétiques
1.4.4.1.1- Absorption 1.4.4.1.2- Distribution 1.4.4.1.3- Métabolisme 1.4.4.1.4- Élimination Page suivante : 1.4.4.1.1- AbsorptionRetour au menu : Mesure de l’impact toxique du paracétamol à doses thérapeutiques chez 11 alcooliques adultes volontaires à travers le dosage des taux de quelques marqueurs moléculaires de lésions hépatiques, et évaluation du danger encouru par deux présumés intoxiqués par ce médicament
1.4.4- Caractéristiques pharmacologiques
1.4.4.1.1- Absorption 1.4.4.1.2- Distribution 1.4.4.1.3- Métabolisme 1.4.4.1.4- Élimination 1.4.4.2- Caractéristiques pharmacodynamiques 1.4.4.2.1- Doses actives 1.4.4.2.2- Mode d’action et cibles moléculaires Page suivante : 1.4.4.1- Caractéristiques pharmacocinétiquesRetour au menu : Mesure de l’impact toxique du paracétamol à doses thérapeutiques chez 11 alcooliques adultes volontaires à travers le dosage des taux de quelques marqueurs moléculaires de lésions […]
1.4.3- Galénique
Le paracétamol est commercialisé sous différentes formes galéniques pour adulte, pour enfant ou pour nourrisson : – pour l’adulte, le paracétamol se présente sous forme de comprimés (sécables ou effervescents), gélules ou poudre, dosés usuellement à 500mg (STORA, 2005) ; – pour l’enfant ou le nourrisson, le paracétamol est sous forme de sachets ou suppositoires, […]
1.4.2- Caractéristiques physico-chimiques
Le paracétamol est un acide organique faible (pKa = 9,5) très liposoluble, qui se présente sous forme de poudre cristalline, blanche, inodore et de saveur amère (ELLIS, 2002 ; SERRIE et THUREL, 2002). Le paracétamol est soluble dans l’eau froide et peut atteindre la limite de 14,3g/l, alors que dans l’eau chaude, les 50g/l, et […]
1.4.1- Caractéristiques structurales
Le paracétamol est un dérivé phénolique. Sa structure comporte donc un cycle benzénique substitué par un groupement hydroxyle et un groupement acétamide en position para (Figure 1). Le paracétamol ne comporte pas de carbone asymétrique et n’a pas de stéréo-isomères (CLAYDEN et al, 2002). Page suivante : 1.4.2- Caractéristiques physico-chimiquesRetour au menu : Mesure de […]
1.4- Caractéristiques du paracétamol
1.4.1- Caractéristiques structurales 1.4.2- Caractéristiques physico-chimiques 1.4.3- Galénique 1.4.4- Caractéristiques pharmacologiques1.4.4.1- Caractéristiques pharmacocinétiques 1.4.4.1.1- Absorption 1.4.4.1.2- Distribution 1.4.4.1.3- Métabolisme 1.4.4.1.4- Élimination 1.4.4.2- Caractéristiques pharmacodynamiques 1.4.4.2.1- Doses actives 1.4.4.2.2- Mode d’action et cibles moléculaires Page suivante : 1.4.1- Caractéristiques structuralesRetour au menu : Mesure de l’impact toxique du paracétamol à doses thérapeutiques chez 11 alcooliques adultes […]
1.3- Historique
Le paracétamol est une molécule qui comme l’aspirine est plus que centenaire, mais qui malheureusement n’a à son actif qu’une cinquantaine d’années d’activité thérapeutique (LE MAREC, 2005). Elle représente une découverte providentielle, née d’une erreur de livraison de produit qui c’était produite en 1886, à l’université de Strasbourg, où les deux assistants du professeur KUSSMAUL, […]
1.2- Origine
Le paracétamol est d’origine synthétique. Il peut être obtenu par l’acylation (Figure 2) du para-amino-phénol en solution dans l’acide éthanoïque (acide acétique), par l’action de l’anhydride acétique à 100 °C (CLAYDEN et al, 2003 ; MESPLEDE et SALUZZO, 2004). Cette réaction d’acylation dépend du rapport des concentrations des réactants : à concentrations équivalentes en anhydride […]
1.1- Définition du paracétamol
Le paracétamol, de formule brute « C8H9NO2 », est la dénomination commune internationale (DCI) de la substance active de plusieurs spécialités pharmaceutiques de la classe des antalgiques-antipyrétiques. Son nom chimique systématique est « para-acétamido-phénol » (Figure 1). Il est néanmoins désigné par plusieurs autres noms tels que : « N-(4-hydroxyphényl)-acétamide », « N-acétyl-para-aminophénol (en abrégé […]